间充质干细胞（MSC），作为干细胞家族的重要成员，因其独特的生物学特性及强大的再生潜力，在医学领域引起了广泛关注。从最初的发现到命名，再到其在临床的广泛应用，间充质干细胞的研究与应用历程可谓波澜壮阔。本文将详细梳理间充质干细胞的研究和应用发展历程，并深入探讨培养基的发展对间充质干细胞研究与应用的影响。

一、间充质干细胞的发现与命名

间充质干细胞的发现与研究始于20世纪60年代。1968年，Friedenstein教授首次在骨髓中发现了一群干/祖细胞，这些细胞能够支持造血并分化为骨细胞。随后，在1974年，他成功地在体外培养了这些细胞，并观察到这些贴壁培养的干细胞呈漩涡状生长，他们称之为间质前体细胞(stromal precursors)，这是最早被鉴定的骨髓间质细胞(bone-marrow-derived stromal cells)【Friedenstein AJ,Chailakhyan RK,Latsinik NV,et al.Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues.Cloning in vitro and retransplantation in vitro,Transplantation,1974,17(4):331-340】。这些早期的研究为间充质干细胞的进一步探索奠定了基础。

随着研究的深入，科学家们对间充质干细胞的特性和功能有了更深刻的认识。1988年，这些干细胞被正式命名为“骨髓基质干细胞”。随后，在1991年，Caplan教授进一步将其命名为“间充质干细胞”(mesenchymal stem cells,multipotent mesenchymal stromal cells,MSCs)，这一命名更准确地反映了其来源和特性，并逐渐被广泛接受和使用【Caplan AI.Mesenchymal stem cells,J Orthop Res,1991,9(5):641-650 】。

二、间充质干细胞在临床应用中的里程碑事件

间充质干细胞的临床应用历程中，有几个里程碑式的事件尤为引人注目。

首先，在骨髓移植领域，间充质干细胞的早期应用显示出其独特的免疫调节作用。大约四十年前，科学家们首次在骨髓移植中联合使用间充质干细胞，观察到抗宿主病症状明显减轻，也就是1994年，在进行骨髓移植时发现MSC不仅可以促使骨髓移植的成功，而且还能影响由T,B,APC细胞及其分泌的因子所构成的免疫系统【T Ishida, M Inaba, H Hisha, et al. Requirement of donor-derived stromal cells in the bone marrow for successful allogeneic bone marrow transplantation. Complete prevention of recurrence of autoimmune diseases in MRL/MP-Ipr/Ipr mice by transplantation of bone marrow plus bones (stromal cells) from the same donor. J. Immunol, Mar 1994; 152: 3119 - 3127.】。这一发现为间充质干细胞在免疫调节和再生医学领域的应用奠定了初步基础。

其次，随着研究的深入，间充质干细胞的多向分化能力得到了进一步证实。1999年，Pittenger等在《Science》杂志上发表文章，首次证明间充质干细胞具有分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞等多种细胞类型的能力。这一发现激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究热情，为其在再生医学领域的应用开辟了广阔的前景。

此外，间充质干细胞在免疫调节方面的作用也逐渐被揭示。科学家们发现，间充质干细胞具有强大的免疫抑制能力，能促进调节性T淋巴细胞的增殖，使免疫系统恢复平衡状态。这一发现为间充质干细胞在治疗免疫性疾病方面提供了新的策略。

三、培养基的发展历程对间充质干细胞研究与应用的影响

培养基是间充质干细胞体外培养与扩增的关键因素，其发展历程对间充质干细胞的研究与应用产生了深远的影响。培养基的发展大致经历了以下三个阶段：

第一阶段：胎牛血清阶段

在间充质干细胞研究的早期阶段，培养基中主要使用胎牛血清作为营养成分。胎牛血清含有丰富的生长因子、激素、粘附因子等，对间充质干细胞的生长和分化起到了关键作用。然而，胎牛血清的使用也存在一些问题，如批次间的差异、潜在的外源因子污染以及伦理问题。

第二阶段：无动物源阶段

为了解决胎牛血清带来的问题，研究者们开始探索无动物源的培养基。这一阶段的培养基主要使用植物提取物、人源血液提取物、重组蛋白等作为替代成分，旨在模拟体内环境，促进间充质干细胞的生长和分化。无动物源培养基的出现，提高了间充质干细胞培养的动物源疾病感染和免疫反应，但仍然存在批次间稳定和人源疾病传染的风险。

第三阶段：化学成分完全明确的阶段

随着对间充质干细胞生长和分化机制的深入了解，研究者们开始设计和制作化学成分完全明确的培养基。这类培养基中的每一种成分都是已知的，并且经过严格筛选和优化，以确保其最佳效果。化学成分完全明确的培养基不仅提高了间充质干细胞培养的可靠性和重复性，还有助于揭示细胞生长的分子机制，为间充质干细胞的临床应用提供了更为坚实的基础。弗元生物把再生医学培养基的发展趋势确定为化学成分完全明确，这符合发展规律，但也可能对间充质干细胞的标准和定义会有冲击。但科学的发展总是滚滚向前，不管是以前的“骨髓基质细胞”，还是“骨髓基质干细胞”，还是后来的多种组织来源的间充质干细胞，名称无关紧要，发展一直在进行中。

四、定义标准的统一与药品上市

随着间充质干细胞研究的深入和临床应用的扩展，定义标准的统一变得尤为重要。2006年，国际细胞治疗协会（ISCT）统一了间充质干细胞的定义和鉴定标准，为间充质干细胞的全球范围研究与应用提供了最低鉴定标准。这一标准的制定使得间充质干细胞的鉴定和应用更加规范和准确。

另一个重要的里程碑是间充质干细胞作为药品的上市。2012年，Osiris公司申报的MSC药品在加拿大得到FDA的批准，用于治疗儿童急性激素抵抗的移植物抗宿主病（GVHD）。随后，该药品的适应症扩大为成年人GVHD，并在新西兰、瑞士等国上市。这一事件标志着间充质干细胞的临床应用达到了一个新的高度。

五、当前发展状态与未来展望

目前，间充质干细胞的研究与应用已经进入了一个相对成熟的阶段。越来越多的研究者和医疗机构开始关注其临床应用前景，并积极推动相关研究的发展。在临床实践中，间充质干细胞已经被用于治疗多种疾病，包括骨关节炎、心肌梗死等。