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李慧洋. 抗氧化联合生物治疗用于造血损伤修复的研究李慧洋. 抗氧化联合生物治疗用于造血损伤修复的研究[D].北京协和医学院,2023.DOI:10.27648/d.cnki.gzxhu.2023.000036. 抗氧化联合生物治疗用于造血损伤修复的研究李慧洋北京协和医学院摘要：造血系统损伤可能会导致骨髓造血功能异常,引发骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、白血病等血液系统疾病。随着电离辐射(Ionizing radiation,IR)在医学诊断和肿瘤放疗领域的广泛应用,人类意外暴露的风险不断增加。放射性接触是导致造血功能异常的重要因素,其主要原因是IR诱导大量活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的产生,从而导致造血系统内的细胞和蛋白质受到损伤。目前,治疗方法主要依赖于造血生长因子和干细胞移植。然而,高水平的ROS病理微环境限制了细胞因子和干细胞的功能发挥。基于现状,我们提出了将抗氧化治疗与细胞因子、干细胞治疗相结合的策略,旨在改善氧化微环境的同时刺激造血,促进造血系统的恢复。本研究首先以刺激响应性高分子材料为药物载体,联合抗氧化治疗和造血生长因子改善辐射诱导的造血系统损伤。鉴于辐射后病理微环境ROS水平较高,本研究引入可在过氧化氢(Hydrogen peroxide,H2O2)下发生断裂的过氧草酸酯键,合成了三臂聚(乳酸-共乙醇酸)-聚(乙二醇)(3s-PLGA-PO-PEG),由此构建了ROS响应性促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)纳米递送系统(EPO NPs)。该递送系统一方面提高了生物大分子药物生物利用度,延长EPO体内作用时间;另一方面清除体内过量ROS,避免了进一步氧化损伤,并提供更好的药物作用环境。研究构建了辐射诱导造血系统损伤模型,EPO NPs可明显降低IR诱导的骨髓细胞ROS水平,重建骨髓造血。该研究结果表明,抗氧化治疗和造血生长因子的联合应用可多方位促进造血恢复,是一种有前景的治疗策略。本研究进一步将抗氧化治疗与干细胞移植相结合。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)具有多重功能,能够迁移至损伤部位,促进造血细胞增殖分化,支持造血重塑,并通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用,促进损伤组织的修复。研究使用表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate,EGCG)和镁离子(Mg2+)在MSCs表面形成金属有机框架涂层(E-Mg@MSC),增强MSCs对不利环境的抵抗力。此外,E-Mg涂层通过EGCG清除过量ROS,并提供镁来促进MSCs的成骨分化,从而创造了有利的修复条件。同时,E-Mg@MSC能够持续分泌造血生长因子,并调节MSCs向辐射敏感组织迁移。体内实验显示,E-Mg@MSC显著加快了造血系统的恢复速度,并保护了多个器官免受IR损伤。进一步的机制探索发现,辐射损伤的降低可能与E-Mg@MSC减少IR触发的ROS、细胞凋亡和铁死亡有关。研究结果表明该系统提供了一种多功能涂层策略,可用于细胞表面工程推进辐射损伤的治疗。总之,本研究针对辐射诱导造血损伤的ROS微环境,结合目前细胞因子和干细胞移植的局限性,设计了 ROS响应性载体递送细胞因子或干细胞,从而改善氧化微环境,促进造血恢复,为辐射诱导的造血系统损伤提供新的治疗思路。 关键词： 造血系统损伤;电离辐射;活性氧;造血生长因子;间充质干细胞; |
